發(fā)布日期：2018-03-19

　　免疫療法是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。已經(jīng)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥患者身上可以產(chǎn)生出色的療效，但是并不是所有癌癥患者都會(huì)對(duì)這些療法產(chǎn)生反應(yīng)。日前澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學(xué)研究所 (Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research) 的研究人員發(fā)現(xiàn)一種基因突變組合是導(dǎo)致特定侵襲性非常強(qiáng)的肺癌產(chǎn)生的原因，而且他們的研究結(jié)果表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠?qū)@種肺癌產(chǎn)生良好的療效。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cell metabolism》雜志上。

　　肺癌是世界上癌癥造成的死亡的首要原因。肺腺癌 (lung adenocarcinoma, ADC) 屬于非小細(xì)胞肺癌，是最常見的肺癌種類。在肺腺癌中，超過20%的腫瘤在KEAP1/NRF2信號(hào)通路上出現(xiàn)基因變異。這些腫瘤侵襲性非常強(qiáng)，對(duì)放療和化療都產(chǎn)生抗性并且預(yù)后不良。因此患者急需針對(duì)它們的新療法。

　　澳大利亞的研究人員在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中對(duì)KEAP1/NRF2和PI3K兩條信號(hào)通路進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，同時(shí)激活KEAP1/NRF2 和PI3K 信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致小鼠肺腺癌的產(chǎn)生。更重要的是，對(duì)攜帶這些腫瘤的肺部微環(huán)境的研究表明腫瘤細(xì)胞能夠提高PD-L1蛋白的表達(dá)，同時(shí)肺部存在的CD8陽性T淋巴細(xì)胞表面的PD-1受體蛋白水平顯著升高。這些跡象表明這種腫瘤能夠在肺部產(chǎn)生免疫抑制的微環(huán)境，同時(shí)也意味著抗PD-1或CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法可能對(duì)它們有效。

　　為了驗(yàn)證免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果，研究人員使用了抗PD-1和抗CTLA-4組合療法對(duì)攜帶這種腫瘤的小鼠進(jìn)行了治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法能夠顯著減小腫瘤體積。

（圖片來源：123RF）

　　與此同時(shí)，使用液相和氣相質(zhì)譜對(duì)小鼠血漿中代謝物水平的研究表明，KEAP1/NRF2信號(hào)通路的持續(xù)激活會(huì)給小鼠的糖代謝模式帶來重大改變，造成血漿中多種糖代謝物和核苷酸水平出現(xiàn)變化。血漿中的這些代謝物的變化特征可以幫助開發(fā)出一種血檢。

　　“我們希望這種血檢能夠幫助發(fā)現(xiàn)那些可能對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)的癌癥患者。同時(shí)，它可能成為一種簡(jiǎn)易、無創(chuàng)的早期肺癌檢測(cè)方式，” 文章的資深作者，沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學(xué)研究所的Kate Sutherland博士說。

　　下一步，研究人員將分析人類樣本，檢驗(yàn)在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是否與人類肺腺癌患者中獲得的數(shù)據(jù)一致。

　　參考資料：

　　[1] Cancer ‘signature’ first step toward blood test for patients

　　[2] Synergy between the KEAP1/NRF2 and PI3K Pathways Drives Non-Small-Cell Lung Cancer with an Altered Immune Microenvironment

來源：藥明康德