發(fā)布日期：2018-03-07

　　免疫療法已然成為人類對抗癌癥新希望，其中CAR-T細胞療法即通過識別腫瘤細胞表面抗原的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor， CAR）基因工程表達在從患者體內(nèi)獲得的T細胞上，使這些T細胞成為殺傷腫瘤的細胞武器，此療法被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

　　近幾年，CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤中取得的成果是有目共睹的，目前在全球范圍內(nèi)僅獲批的兩種細胞免疫療法Kymriah以及Yescarta也是針對血液腫瘤的，然而，利用CAR-T治療實體瘤并不那么成功，部分原因是因為它靶向的分子會同時出現(xiàn)在正常細胞和癌細胞的表面，從而導致嚴重的副作用，這就需要科學家考慮靶抗原的選擇、毒性的管理以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)等問題，因此，對于科學家來說，治療實體瘤仍然是一個巨大的考驗。

　　近日，最新一期《自然-生物技術(shù)》在線發(fā)表了一篇關(guān)于免疫治療腫瘤的重磅文章，一組來自日本的科學家團隊通過將IL-17以及CCL-19基因轉(zhuǎn)入CAR-T細胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細胞”，在多種實體瘤小鼠模型中，該“超級CAR-T細胞”對于那些常規(guī)CAR-T幾乎無效的實體瘤，實現(xiàn)了腫瘤的完全消除。

　　在實驗中，科學家把這種“超級CAR-T細胞”也叫作“7×19CAR-T”，根據(jù)此前的研究表明，淋巴組織中的網(wǎng)狀成纖維細胞可以分泌趨化因子IL7以及CCR19，其中CCR19可以募集外周T細胞及DC細胞（樹突狀細胞）進入淋巴組織，而IL7在促進T細胞增殖同時可以維持T細胞穩(wěn)定，研究者們受到該啟發(fā)，期望將IL-17和CCL19也裝到CAR-T細胞之中，看能否在治療腫瘤的同時招募更多的T細胞以及DC細胞來腫瘤組織中一起殺傷腫瘤。

　　事實上，研究者也達到了他們的這一目的，試驗中，研究者們采用改造之后的7x19CAR-T細胞治療小鼠的腫瘤，然后把腫瘤組織切片，用免疫熒光技術(shù)來觀察腫瘤組織中的T細胞和DC細胞的數(shù)量，結(jié)果顯示，7x19CAR-T細胞治療之后，T細胞及DC細胞明顯增多，而采用常規(guī)CAR-T治療的小鼠，其腫瘤組織中T細胞和DC細胞很少，幾乎都在腫瘤組織的外緣。這表明，7x19CAR-T細胞能夠幫助身體中的T細胞以及DC細胞有效地進入實體瘤組織內(nèi)部，進而對腫瘤細胞進行殺傷。

 　最終的試驗結(jié)果數(shù)據(jù)是令人驚喜的，接受適量環(huán)磷酰胺預處理后的肥大細胞癌小鼠分別接受常規(guī)CAR-T或7x19CAR-T治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)CAR-T只能稍微改善肥大細胞瘤小鼠的生存，一般存活率為30%，而7x19CAR-T細胞治療可以使所有實驗小鼠的腫瘤完全消除，生存率幾乎達到100%。

　　除了肥大細胞癌，研究者們還對常規(guī)CAR-T療法基本或者完全無效用的肺腺癌和胰腺癌做了試驗，在對肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型實驗中顯示，7x19CAR-T細胞治療在肺腺癌小鼠體內(nèi)同樣實現(xiàn)了腫瘤組織的完全消除，并對胰腺癌小鼠體內(nèi)的腫瘤實現(xiàn)了長期抑制，顯著延長了小鼠的生存期。

　　同時，研究者們還發(fā)現(xiàn)，接受7x19CAR-T細胞治療的小鼠，其機體內(nèi)產(chǎn)生了大量的癌癥記憶T細胞，可以有效預防癌癥復發(fā)。表現(xiàn)為，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接種癌細胞，也無法在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。

　　不但如此，研究者們還發(fā)現(xiàn)，單獨表達使用IL-7和單獨表達使用CCL19均不能夠有效地提高CAR-T的殺傷能力，只有IL-7和CCL19同時表達才能夠發(fā)揮最大腫瘤殺傷作用。

　　原文檢索

　《IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor》

來源：醫(yī)谷