發(fā)布日期：2019-08-13
近年來，增材制造工藝迅猛發(fā)展，其工藝精準、成本低、自動化程度高、生產可定制化等特點逐步顯現。有別于減材制造技術的大規(guī)模制式生產特點，定制化生產完美匹配了醫(yī)療界精準醫(yī)療的需求。國內外業(yè)界對使用個性化醫(yī)療器械取代舊有規(guī)格化產品的呼聲越來越高，已逐步成為醫(yī)學界的共識。
面對這種情況，國內外監(jiān)管部門和學界均進行了探索和思考。美國FDA發(fā)布了個性化增材制造醫(yī)療器械指南，歐洲也進行了相關的思索和探討。日前，國家藥品監(jiān)管局與國家衛(wèi)健委則聯(lián)合發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》。
本文根據已有的個性化義齒、定制矯形器、國內首個增材制造個性化膝關節(jié)矯形器的審評審批關鍵點，借鑒美國FDA及歐盟針對增材制造醫(yī)療器械提出的患者匹配性設計的監(jiān)管思路，分析提出從設計和生產制造過程控制來保證個性化醫(yī)療器械安全有效的監(jiān)管思路,明確了材料的控制要求、設計制作的工藝驗證和確認、滅菌工藝要求等監(jiān)管要點，供監(jiān)管機構和企業(yè)參考。
□謝能
目前，美國、歐盟已經對部分使用3D打印工藝的醫(yī)療器械頒發(fā)了510K上市許可。如牛津生物材料、OSteoFab均獲得了FDA產品上市許可或CE證書。在FDA看來，3D打印技術作為一種制造工藝，只要其工藝參數和制造過程得到驗證和確認，即被允許用于大規(guī)模制造的規(guī)格化醫(yī)療器械。FDA要求企業(yè)進行臨床試驗和動物實驗，以證明材料和打印過程的穩(wěn)定性、可重復性。同時要求提供設計驗證資料。
由于臨床病例數不足，個性化醫(yī)療器械無法按照常規(guī)化的臨床試驗要求提供滿足統(tǒng)計學要求的臨床病例數。企業(yè)和FDA通過強化設計過程輸出，以證明產品在物理方面的安全有效性。企業(yè)提供數據模型的有限元分析報告，有限元分析是目前在工程領域被廣泛使用的一種數據模擬分析方法，以驗證產品的物理特性（如應力分布、抗拉強度等），已在航空航天、汽車制造領域得到廣泛應用。
企業(yè)通過對人體進行CT和/或核磁共振掃描，得到人體的數據結構模型。在這些數據模型基礎上進行產品的結構設計。得到產品結構后，進行有限元劃分以及靜應力學、動態(tài)應力學模擬分析。隨后將得到的有限元分析結果報告連同相應的設計開發(fā)文檔（如產品設計圖紙、結構特征描述、產品預期用途描述、用戶手冊、臨床試驗數據、動物實驗報告、產品生物相容性報告等）一并提交FDA，以證明設計參數得到了驗證及確認。目前上市產品臨床使用反響良好。
我國已對《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》公開征求意見，并發(fā)布了定制式醫(yī)療器械的監(jiān)管規(guī)定，同時針對個性化義齒發(fā)布了《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄？定制式義齒》。在整個審評過程中，針對目前比較成熟的個性化義齒產品，通過其產品結構性能指標來進行審評，通過對產品原材料、工藝驗證等加強監(jiān)管，取得了良好的成效。按照現有的法律法規(guī)來看，最近公布的產品分類公告已經明確了增材制造個性化模型、手術導板等均為二類醫(yī)療器械產品。
域外審評思路及方法
2014年，FDA成立了增材制造工作小組，并進行了相關討論。隨后把討論內容公布在了FDA官網上，從中可以看到FDA對于3D打印個性化醫(yī)療器械產品的思考方向。2017年12月，FDA發(fā)布了《增材制造醫(yī)療器械指導原則》。歐盟監(jiān)管人員也對3D打印個性化醫(yī)療器械監(jiān)管進行了相關的思考，發(fā)表了文章。
材料控制方面 FDA和歐盟均要求明確原材料在加工過程中的性狀穩(wěn)定性。企業(yè)應明確在生產制造過程中材料是否發(fā)生了改性變化，以及不同的聚合物體系在制造過程的穩(wěn)定性和變化情況。明確添加劑的成分及在打印過程中材料成分的變化、各種加工助劑（交聯(lián)劑、光引發(fā)劑等）的使用對產品最終物理、生物性能的影響；明確材料可重復利用的次數對材料生物相容性、氧含量變化的影響。
FDA在官方指南中明確要求企業(yè)提供原材料的材料分析證書，對于不同種類的原材料提出了控制指標。
設計過程方面 FDA要求設計軟件應具有防錯功能，防止設計者超出設計規(guī)范。臨床醫(yī)生與工程師應經過溝通進行特征選擇，同時需考慮醫(yī)生的使用方便性和工具使用便利性。歐盟則明確3D打印過程中使用不同軟件應進行設計驗證確認，以避免數據誤差的逐級放大。FDA在其官方指南中明確了患者匹配性器械（PMD：Patient-matched devices）設計的概念。PMD設計應明確所有設計參數的范圍值（即最大和最小值），并強調成像影響的重要性，考慮軟組織的變化情況和疾病進展對PMD設計有效性的影響。同時，在設計模型的交互中明確對個人身份信息的保管是至關重要的。FDA在其官方指南中明確了影像掃描、數字模型設計、切片、路徑規(guī)劃的整個軟件工作流程。
目前，國內外使用的三維重建、產品設計軟件均不相同，使用的三維重建算法也不同。這使后期數據模型經過三維重建、設計后產生的尺寸誤差存在超差的風險。
貨架壽命 FDA和歐盟均考慮到應確定3D打印原材料和成品的貨架壽命。由于3D打印個性化醫(yī)療器械具有“面向特定患者”的個性化特點，這類產品的貨架壽命應有別于大規(guī)模生產產品的貨架期要求。FDA在其官方指南中明確，PMD有效期應由患者成像日期或設計確認日期開始設定。
各向異性的考慮 FDA明確了由于3D打印層疊特性所造成各項異性的問題，及其對產品的影響，并明確在設計中應避免各向異性所造成的產品性能下降。產品在Z軸方向的性能和XY軸的性能不一致，故需考慮在設計過程中應利用這一特點保證產品性能。
工藝參數驗證和確認 FDA和歐盟均明確，應確定3D打印過程工藝參數驗證確認和批間差范圍。由于3D打印過程是在計算機輔助控制下進行的生產制造過程，涉及激光制造、紫外固化、熱塑熔融等諸多不同工藝過程，按照不同的工藝過程明確相應的工藝參數區(qū)間是一個重要確認內容。只有保證了工藝參數窗口的穩(wěn)定，才能確保批間差在可控區(qū)間范圍內波動。
FDA在其官方指南中明確，對于軟件變更、材料變更、工藝流程變更均需進行工藝的重新驗證和確認。
后處理 FDA和歐盟均明確應對熱處理、拋光等后處理過程加以驗證和確認。3D打印過程具有層疊特性，打印完畢后產品表面存在水波紋?？紤]到產品的美觀要求，需進行產品表面拋光，而拋光過程會使表面硬化。3D打印產品如進行熱處理，可進一步提高構件的結構強度，改善材料性能，故對于一些結構承重件會進行熱處理。
滅菌和清洗工藝考慮 由于產品的不規(guī)則性應確定相應的滅菌工藝參數。3D打印個性化產品為定制件，每次滅菌可能對應的產品結構形狀均不一致。FDA在其官方指南中明確，應考慮最壞情況下的滅菌和清洗驗證情況。
檢測 FDA和歐盟均認為，個性化產品具有“僅此一件”的先天特性，需考慮使用無損檢測技術進行產品出廠檢測，這些技術包括超聲、計算機斷層掃描、染料滲透、共聚焦顯微鏡、高光譜成像等多種檢測方式。
FDA在其官方指南中明確，應采用測試樣塊進行最壞情況的驗證，包括樣塊設置在邊界區(qū)域，將樣塊設置為最復雜結構進行破壞性實驗。
對我國的審評建議
在材料方面 應著重材料的成分變化，明確原材料和產品的生物相容性。根據不同打印工藝，明確不同打印添加劑的生物學評價資料。只有保證了原材料、加工助劑、成品的生物相容性，才能明確整個3D打印過程的過程可控性和產品安全性。
對于個性化義齒材料而言，每種材料都有對應的產品注冊證，經過了生物學評價和物理化學性能的檢驗，所以在個性化義齒材料方面已經具有相當成熟的監(jiān)管控制要求，可以參考上述監(jiān)管模式對個性化醫(yī)療器械產品的原材料加以控制。
在設計方面 應明確在進行3D打印設計前，企業(yè)與臨床醫(yī)生的溝通應基于一個多種規(guī)格尺寸的臨床樣本模擬分析數據庫。企業(yè)可在不同區(qū)間范圍內取值進行數據模擬分析，明確受力情況及相應的應力分布，保證產品安全性。
可根據臨床樣本數據庫提供的特征值生成設計規(guī)范，對所使用的不同軟件進行確認。根據成品模型進行物理尺寸分析，以保證設計誤差在可接受范圍內。同時對建立的工具通道與醫(yī)生溝通，保證醫(yī)生操作便利性。
在增材制造個性化膝關節(jié)矯形器的審評審批中，考慮到個性化醫(yī)療器械醫(yī)工交互的特點，要求對整個設計流程采用的軟件（掃描軟件、建模軟件、切片軟件等）均加以驗證，從而達到進行設計控制的目的。
個性化義齒生產質量管理規(guī)范中已經明確，應對排牙軟件、掃描軟件等設計過程中使用的軟件進行設計驗證，從而達到滿足精度的要求。
關于貨架壽命 應對原材料的特性同時進行實時化和加速老化實驗，在老化實驗過程中明確原材料和成品的物理、化學、生物性能。3D打印個性化產品針對特定的患者，可將貨架壽命大幅縮短為設計確認日至預定手術日期。如病人情況發(fā)生急速變化，則應重新進行產品設計確認。
在增材制造個性化膝關節(jié)矯形器的設計過程中，使用疲勞實驗的方法得到產品的極限使用頻次，進而確定產品的貨架期。
各向異性的考慮 由于3D打印沿Z軸運動層疊，Z軸方向的物理性能與x軸、y軸不一致。在設計驗證階段考慮到Z軸方向的細微變化，分析應力集中情況，防止出現破裂等情況。
驗證和確認工藝參數 不同的工藝過程、設備、環(huán)境均對工藝過程有不同程度的影響。由于工藝過程的正常波動，需對各種關鍵工藝參數成組進行正交實驗。不同的設備和運行地點均需進行工藝參數的驗證及確認，保證工藝參數的范圍及批間差在允許的區(qū)間范圍內波動。強調企業(yè)應對產品的工藝窗口進行確認，并累積數據。
增材制造個性化膝關節(jié)矯形器主要采用激光熔覆尼龍打印技術，不同的增材制造工藝、不同的材料均會導致整個參數的變化，需進行工藝參數的控制和驗證。
關于后處理 對于使用的熱等靜壓等熱處理技術，應明確熱等靜壓模具的設計結構、施加的壓力、溫度、升溫速率、保溫時間、降溫速率對后期金相結構、硬度、表面粗糙度等的影響。
個性化義齒后處理有打磨、拋光工藝。個性化增材制造膝關節(jié)矯形器后處理有去支撐、打磨。在整個后處理過程中會有較大的揚塵產生，需要有專用的打磨拋光車間。
滅菌工藝 在滅菌過程中應明確使用挑戰(zhàn)品來明確最復雜的產品結構，使用與挑戰(zhàn)品相同的工藝制作復雜的多微孔結構，在打印過程中放入菌片。滅菌完成后對菌片進行無菌檢測，如檢測結果合格，則可進一步證明滅菌工藝參數的有效性。
如有條件，針對復雜多孔結構植入物，可考慮在無菌工作環(huán)境中進行打印，從生產過程本身來保證產品的低生物負載水平。
檢測 明確通過過程控制來保證產品質量，對隨爐樣品進行理化、生物性能的檢測?？墒褂蔑@微CT、單光子CT掃描等檢測技術獲得產品內部結構，進行定量判斷。
不建議使用測試樣塊進行最壞情況分析，主要原因有三：第一，會增加患者手術費用；第二，樣塊所能模擬的最壞情況和整個產品的力學結構情況存在差異，無法整體模擬判斷；第三，樣塊的力學性能測試并不能代表產品本身的最壞情況。
建議使用計算機模擬分析產品的力學情況，也可使用樣塊進行化學成分的分析和基礎的層間結合力分析。
上市后監(jiān)管 個性化醫(yī)療器械存在個性化特性，無法通過對產品復檢來考量產品的質量，需要加強事中事后監(jiān)管，要求企業(yè)、臨床醫(yī)生對上市后產品進行跟蹤，評價其安全有效性。
對于個性化義齒，上海采用了可追溯系統(tǒng)進行上市后的監(jiān)管，可通過系統(tǒng)追溯到對應的每個義齒的生產制造商、所采用的主體原材料等。
來源：中國醫(yī)藥報
