發(fā)布日期：2018-11-19

　　近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科許杰團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究，揭示了腫瘤免疫治療靶標(biāo)程序性死亡配體-1（PD-L1）的調(diào)控機(jī)制，有望更徹底地瓦解腫瘤細(xì)胞的防御。相關(guān)成果論文不久前發(fā)表于《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志上。

　　許杰做了個(gè)比喻，PD-L1蛋白可保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的殺傷，就像城堡的衛(wèi)兵。既往方法是用抗體從細(xì)胞外部消除PD-L1，但PD-L1還會(huì)補(bǔ)充上來再次形成抵抗。新方法利用一種名為亨廷頓相互作用蛋白1相關(guān)蛋白（HIP1R）的功能，從細(xì)胞內(nèi)部降解PD-L1，就像從城堡內(nèi)部攻擊衛(wèi)兵的“特洛伊木馬”。

　　據(jù)介紹，腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷劑如抗程序性死亡-1（PD-1）受體及其程序性死亡配體（PD-L1）的抗體藥物，主要是通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤。

　　目前，PD-1抗體藥物已在美國(guó)和中國(guó)獲批上市。然而，PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，有效率只有10%～30%，且起初有效的藥物也可能產(chǎn)生耐藥。近期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的PD-L1還存在于細(xì)胞內(nèi)的循環(huán)內(nèi)體、高爾基體和微囊泡上。癌細(xì)胞內(nèi)的PD-L1具備促癌功能，會(huì)對(duì)細(xì)胞表面失活的PD-L1進(jìn)行補(bǔ)充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。

　　許杰課題組通過腫瘤基因組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)了PD-L1與HIP1R的顯著關(guān)聯(lián)，并證明了HIP1R促進(jìn)PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質(zhì)運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)的“回收站”進(jìn)行徹底清除。失去了PD-L1的保護(hù)后，腫瘤細(xì)胞就會(huì)被體內(nèi)T細(xì)胞殺傷。研究者根據(jù)HIP1R調(diào)控PD-L1的方式設(shè)計(jì)了一種多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，并促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

　　專家表示，該研究為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法。論文通訊作者是許杰，第一作者是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生王煥彬。（特約記者袁蕙蕓通訊員葉佳琪）

來源：健康報(bào)