發(fā)布日期：2018-06-08
Carole Godain記得9年前自己參加的臨床試驗(yàn)的許多細(xì)節(jié)。她按下藍(lán)色按鈕使用化療藥物，而那盞綠燈證明藥物正在滴入血管。
大家都說，Godain的時(shí)間不多了。她患有結(jié)腸癌，第一次治療失敗了，最后一次身體掃描顯示她的肝臟里有27個(gè)腫瘤。因此，這位法國心理學(xué)家抓住機(jī)會(huì)，參加了在維勒尤夫的保羅布魯瑟醫(yī)院的一項(xiàng)試驗(yàn)。該研究旨在測試在一天中的特定時(shí)間給藥能否更有效或減少毒性副作用。理想情況下，它能同時(shí)完成這兩項(xiàng)任務(wù)。“我有興趣增加我被治愈的機(jī)會(huì)。”Godain說。
今天，43歲的Godain已經(jīng)沒有了癌癥。負(fù)責(zé)其治療的腫瘤學(xué)家Francis Lévi,說，盡管如此驚人的結(jié)果是反常的，但新證據(jù)應(yīng)該會(huì)使人們對(duì)時(shí)間療法更感興趣——合理安排治療時(shí)間，能提供最多的幫助，并造成最小的傷害。
40多年來，科學(xué)家深入研究了身體的晝夜節(jié)律（生物鐘）如何影響人體對(duì)藥物的反應(yīng)，進(jìn)而改變從哮喘到癲癇發(fā)作等各種疾病的治療方法。研究表明，當(dāng)今最暢銷的藥物在一天中特定的時(shí)間服用效果更好。“當(dāng)你給藥時(shí)，你總是先注意劑量，但我們發(fā)現(xiàn)時(shí)間有時(shí)比劑量更重要。”Lévi說。
然而，時(shí)間療法，有時(shí)被稱為時(shí)間醫(yī)學(xué)，仍然處于臨床實(shí)踐和藥物開發(fā)項(xiàng)目的邊緣，而造成這種情況的原因多種多樣。直到大約10年前，科學(xué)家還無法解釋這些生理效應(yīng)的分子基礎(chǔ)，臨床數(shù)據(jù)也不一致——例如，Lévi的早期試驗(yàn)顯示對(duì)人們進(jìn)行定時(shí)治療有明顯的好處，但后來更大規(guī)模的試驗(yàn)卻產(chǎn)生了更多的混合結(jié)果。大多數(shù)病人沒有像Godain那樣幸運(yùn)。
美國梅奧診所腫瘤學(xué)家Axel Grothey指出，時(shí)間療法面臨的挑戰(zhàn)是雙重的：“你需要更多可靠的數(shù)據(jù)，還需要證明它是可行的。”這種策略對(duì)于癌癥治療來說是不切實(shí)際的?；熥缓碗娪耙粯?，都要提前預(yù)約。“下午4點(diǎn)的座位十分搶手，因?yàn)橛刑嗟牟∪诵枰獜哪莻€(gè)時(shí)間開始。”Grothey說。
盡管如此，Lévi和其他一些人還是樂觀的。他認(rèn)為，這些努力可以幫助闡明臨床試驗(yàn)的不一致性，并使時(shí)間療法更加可行。作為世界上最大的癌癥研究基金，美國國家癌癥研究所（NCI）也呼吁研究晝夜過程如何影響疾病的進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)。
看鐘等點(diǎn)
去年，時(shí)間療法的宣傳力度得到了提升。就在NCI研討會(huì)1周后，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予3位闡明控制晝夜節(jié)律細(xì)胞機(jī)制的科學(xué)家。
生物鐘是一個(gè)非凡的系統(tǒng)。下丘腦的中央計(jì)時(shí)員在身體的幾乎每個(gè)器官和組織中協(xié)調(diào)一個(gè)外圍時(shí)鐘網(wǎng)絡(luò)，打開和關(guān)閉一組基因，包括一些編碼藥物分子目標(biāo)的基因和分解藥物的酶。
這些生物鐘基因在癌癥中尤其重要，因?yàn)樗鼈兛刂浦?xì)胞周期、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡和DNA損傷修復(fù)——所有這些過程都可能在癌癥中失控。
有些但不是所有癌癥也有時(shí)鐘，研究人員正試圖弄清它們的日常節(jié)奏。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)腫瘤學(xué)家Joshua Rubin和同事計(jì)劃啟動(dòng)一項(xiàng)針對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的時(shí)間療法臨床試驗(yàn)，他們需要檢查癌癥是如何隨著時(shí)間的推移而發(fā)展的。
因此，研究人員從病人腫瘤中提取細(xì)胞進(jìn)行改造，使其在生物鐘基因開啟時(shí)表達(dá)熒光素酶。然后他們進(jìn)行了觀察。“它是如此的充滿活力，亮光不停地點(diǎn)亮和熄滅。”Rubin說。
研究小組開始在細(xì)胞周期的不同時(shí)間用藥物治療腫瘤細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)它們在接近生物鐘基因Bmal1每天的表達(dá)峰值時(shí)對(duì)口服藥物替莫唑胺最敏感?？茖W(xué)家推斷，如果患者在Bmal1表達(dá)高峰時(shí)服用藥物，藥效可能更好。目前，他的研究小組正在小鼠模型和20幾名患者身上驗(yàn)證這一假設(shè)，讓他們在一天中的不同時(shí)間服用藥物。
另一方面，時(shí)間療法令一些人感到興奮，部分原因在于其簡單性。加州大學(xué)圣迭戈分校神經(jīng)腫瘤學(xué)家Jeremy Rich說：“如果我們僅通過改變一些時(shí)序安排，就能幫助人們減少藥物副作用、延長壽命、提高生活質(zhì)量，那真是再好不過了。”例如，類固醇水平是與生物鐘同步的。科學(xué)家在20世紀(jì)60年代末發(fā)現(xiàn)，上午服用治療關(guān)節(jié)炎和哮喘的合成皮質(zhì)類固醇藥物甲基培尼皮質(zhì)醇，比在其他時(shí)間服用更為安全。這是由于負(fù)責(zé)皮質(zhì)醇釋放的下丘腦的反饋通路在早上最不容易被抑制 。
弗瑞德·哈金森癌癥研究中心神經(jīng)外科醫(yī)生Eric Holland 說，這些節(jié)律可能也會(huì)影響病人對(duì)放療的反應(yīng)。Holland已經(jīng)證明了皮質(zhì)類固醇會(huì)降低放療對(duì)人體的療效，并在小鼠中發(fā)現(xiàn)了放療的最佳時(shí)間。
但不同治療的最佳時(shí)間似乎都不相同。這也許可以說明為什么許多試圖證實(shí)控制給藥時(shí)間好處的研究得到了模棱兩可的結(jié)果。Lévi團(tuán)隊(duì)在564名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中檢驗(yàn)了時(shí)間療法和常規(guī)化療的治療效果，結(jié)果顯示兩組的存活時(shí)間整體相似。但是，當(dāng)把患者按性別分組時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)于男性來說早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)下降了25%，而對(duì)女性來說上升了38%。研究人員表示，在一天之中，男性對(duì)一種抗癌藥物的最耐受時(shí)間比女性要早4到7個(gè)小時(shí)，而且，癌癥治療會(huì)對(duì)女性產(chǎn)生更強(qiáng)的毒副作用。
年齡也是影響個(gè)體晝夜節(jié)律的因素之一。人體生物鐘傾向于在青少年時(shí)期發(fā)生轉(zhuǎn)變——偏好晚睡晚起，但隨著年齡增長又會(huì)變回去。
追蹤生物鐘
芝加哥西北大學(xué)費(fèi)恩伯格醫(yī)學(xué)院睡眠醫(yī)學(xué)主任Phyllis Zee表示，時(shí)間療法有很大潛力，但需要找到實(shí)用的生物標(biāo)志物幫助臨床醫(yī)生確認(rèn)治療的最佳時(shí)間。她說：“這些標(biāo)志物才是時(shí)間療法得以應(yīng)用的關(guān)鍵，目前我們還沒有準(zhǔn)備好迎接時(shí)間療法的黃金時(shí)代。”
Lévi一直在努力嘗試研究如何更好地追蹤個(gè)體生物鐘。在開始家庭時(shí)間療法之前，Godain戴了一個(gè)類似手表的裝置以記錄她的生物鐘。Godain擁有很規(guī)律的睡眠—清醒周期，Lévi認(rèn)為這可能對(duì)她的成功治療起到了積極的作用。
研究人員現(xiàn)在正在運(yùn)用更復(fù)雜的工具辨別晝夜節(jié)律時(shí)間，包括戴在胸部的溫度傳感器、血液樣品和唾液測試。賓夕法尼亞大學(xué)的一個(gè)研究小組正在整合來自可穿戴設(shè)備、智能手機(jī)應(yīng)用和生理樣本的數(shù)據(jù)，以定義每個(gè)人的“時(shí)序組”，確定用于優(yōu)化時(shí)間療法的最佳預(yù)測因子。
從某些角度看，時(shí)間療法可以代表個(gè)體化治療的一個(gè)方面。弗吉尼亞理工學(xué)院分子生物學(xué)家Carla Finkielstein說：“將時(shí)間維度納入個(gè)體化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，會(huì)帶來巨大的變化。如今我們已經(jīng)有了很好的分子學(xué)基礎(chǔ)。希望這是個(gè)良好的開端。”
時(shí)間療法還面臨著其他現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。費(fèi)用和便利性是主導(dǎo)醫(yī)院開展時(shí)間療法決策的核心因素。法國里爾大學(xué)分子藥理學(xué)家Bart Staels承認(rèn)，將心臟手術(shù)限制在一天中的特定時(shí)段是不現(xiàn)實(shí)的。
英國曼徹斯特大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家 David Ray 表示，制藥公司不愿意采取時(shí)間療法主要有幾個(gè)原因。即使不考慮時(shí)間，讓患者服藥都很困難。據(jù)統(tǒng)計(jì)，只有約50% 的慢性病患者遵循治療建議。更重要的是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)堅(jiān)持認(rèn)為，針對(duì)時(shí)間優(yōu)化藥物，需要提供更多的警告，以警示不按時(shí)服藥的風(fēng)險(xiǎn)。
無論如何，對(duì)于時(shí)間療法的擁護(hù)者而言，這一方法的前景前所未有的光明。但考慮到試驗(yàn)結(jié)果的參差不齊，以及實(shí)施中面臨的實(shí)際挑戰(zhàn)，許多科學(xué)家仍然保持謹(jǐn)慎的態(tài)度。
Grothey說：“終有一刻，我們要么需要徹底重新考慮時(shí)間療法，努力獲得更多的數(shù)據(jù)使其發(fā)揮作用，要么承認(rèn)這只是腫瘤學(xué)史上的一個(gè)附注。”他想起20年前自己進(jìn)入癌癥領(lǐng)域時(shí)，人們也曾對(duì)時(shí)間療法感到興奮，但是那種情緒轉(zhuǎn)瞬即逝。他說：“當(dāng)時(shí)我們很多人都因?yàn)檫@個(gè)方法太過復(fù)雜而放棄了它，而且當(dāng)時(shí)也缺乏必要的技術(shù)手段。不過，現(xiàn)在可能會(huì)不一樣。”
來源：科學(xué)網(wǎng)
