發(fā)布日期：2018-05-31
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cell，下文簡(jiǎn)稱(chēng) iPS 細(xì)胞），又稱(chēng)人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，是一種由哺乳動(dòng)物成體細(xì)胞經(jīng)轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)錄因子等手段脫分化形成的多能干細(xì)胞。2006 年首次由日本科學(xué)家山中伸彌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，其本人也因此項(xiàng)技術(shù)于 2012 年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
iPS 細(xì)胞一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，便引起整個(gè)學(xué)術(shù)界的轟動(dòng)，人們?yōu)檎业?ldquo;重編程”生命的“配方”而歡呼雀躍，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的實(shí)現(xiàn)，被人們當(dāng)做是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)革命的信號(hào)，而今經(jīng)過(guò)了 10 余年的努力，日本科學(xué)家在 iPS 細(xì)胞的應(yīng)用路上再進(jìn)一步。5 月 16 日，日本衛(wèi)生部為 iPS 細(xì)胞的臨床應(yīng)用大開(kāi)綠燈，批準(zhǔn)將其用于心臟衰竭的臨床試驗(yàn)。
來(lái)自大阪大學(xué)（Osaka University）的心臟外科醫(yī)生 Yoshiki Sawa 將帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展此項(xiàng)臨床試驗(yàn)。手術(shù)中，醫(yī)生將向患者心臟表層植入一層人工培育生成的心肌細(xì)胞（約 0.1 毫米），植入的細(xì)胞可以通過(guò)分泌蛋白質(zhì)等物質(zhì)來(lái)幫助血管生長(zhǎng)和心臟功能改善。該臨床試驗(yàn)將于明年 3 月開(kāi)始，初期將有 3 名患者接受治療，隨后將擴(kuò)展為 10 人左右。如果試驗(yàn)成功，日本將根據(jù)其關(guān)于再生醫(yī)學(xué)的“快速通道系統(tǒng)”將該臨床技術(shù)直接商業(yè)化。
“全世界都將密切關(guān)注（此次臨床試驗(yàn)的結(jié)果），許多研究團(tuán)隊(duì)也正在相同的研究方向上努力，”來(lái)自德國(guó)漢堡大學(xué)（University of Hamburg）的藥理學(xué)家，同時(shí)也是德國(guó)心血管研究中心主席的 Thomas Eschenhagen 對(duì)此項(xiàng)研究結(jié)果充滿(mǎn)期待。
相對(duì)于臨床試驗(yàn)一片看好，學(xué)術(shù)界對(duì)于商業(yè)化的態(tài)度卻憂(yōu)心忡忡，對(duì)于日本 2014 年才推出的這個(gè)“快速通道系統(tǒng)”，初衷是加速挽救生命，但在商業(yè)化之前并沒(méi)有充分的數(shù)據(jù)證明治療效果是存在缺陷的。很多學(xué)者也認(rèn)為不經(jīng)長(zhǎng)期、對(duì)照驗(yàn)證的療法貿(mào)然市場(chǎng)化略顯“瘋狂”，無(wú)法接受。
修補(bǔ)受傷的心
心臟衰竭通常具有呼吸困難、疲勞等癥狀，尤其在運(yùn)動(dòng)、平躺及夜間睡眠時(shí)癥狀加劇。目前心臟衰竭是常見(jiàn)的、高醫(yī)療支出且可能致命的疾病。在我國(guó)，心臟衰竭患者約有 1000 萬(wàn)，其中約 50% 患者在診斷 5 年后死亡。
目前常見(jiàn)的治療手段為藥物治療，嚴(yán)重情況下，患者需要依靠輔助性的人工設(shè)備或進(jìn)行心臟移植，但這兩種方法都具有局限性：人工設(shè)備容易引起并發(fā)癥，而心臟移植常面臨供體短缺的問(wèn)題。而隨著 iPS 細(xì)胞技術(shù)的實(shí)現(xiàn)，患者自身心臟“再生”成為可能。
在生物發(fā)育過(guò)程中，一個(gè)干細(xì)胞既可以成為皮膚細(xì)胞、心臟細(xì)胞，也可以成為神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞，而引導(dǎo)這個(gè)方向的過(guò)程就是分化。干細(xì)胞在分裂的時(shí)候，其子細(xì)胞的基因表達(dá)受到修飾調(diào)控，如 DNA 的甲基化，使其向特定的方向分化，形成了不再具有多能性的體細(xì)胞，在整個(gè)機(jī)體中發(fā)揮特定功能。
干細(xì)胞就像生命體內(nèi)的種子，既然器官是從干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)，那如果可以獲取干細(xì)胞，人類(lèi)自然可以“種器官”。但獲取干細(xì)胞并非易事，不僅數(shù)量少難以辨識(shí)，而且獲取的過(guò)程很可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生附加傷害。
雖然生物體每個(gè)細(xì)胞功能不同，但都有著相同的遺傳信息。既然所有的細(xì)胞都是同宗同族，那是否有辦法讓生命“開(kāi)倒車(chē)”，回到最初的狀態(tài)呢？基于這一想法，2006 年日本科學(xué)家山中伸彌首次采用慢病毒載體將 Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4 四種轉(zhuǎn)錄因子基因轉(zhuǎn)入成體細(xì)胞將其“重編程”，轉(zhuǎn)化為類(lèi)似于胚胎干細(xì)胞的多能干細(xì)胞。
圖 | iPS 細(xì)胞的原理及應(yīng)用
iPS 細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞擁有相似的再生能力，理論上可以分化為成體的所有器官、組織。而相比胚胎干細(xì)胞，iPS 細(xì)胞面臨的倫理道德?tīng)?zhēng)議較小，且應(yīng)用該技術(shù)可以產(chǎn)生基因型與移植受體完全相同的干細(xì)胞，規(guī)避了排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因而 iPS 細(xì)胞在一定程度上沖擊了胚胎干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的地位，被認(rèn)為在再生醫(yī)學(xué)及組織工程方面擁有更為廣闊的應(yīng)用前景。
令人不安的“超前”
用患者輕松可得的皮膚細(xì)胞就能“重編程”獲取珍貴的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，再將其誘導(dǎo)培養(yǎng)成為心肌細(xì)胞完成移植，這一生命“魔法”正是 Sawa 團(tuán)隊(duì)希望展示的。在臨床試驗(yàn)中，研究者將會(huì)把一層（厚約 0.1 毫米、長(zhǎng)約 4 厘米）含有約 1 億個(gè)心肌細(xì)胞的片狀結(jié)構(gòu)植入患者心臟表層，幫助患者提升器官功能。從之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，后植入的細(xì)胞并沒(méi)有和之前的心臟組織融為一體，Sawa 認(rèn)為新植入的心肌細(xì)胞的功能是釋放生長(zhǎng)因子，幫助受損的心肌細(xì)胞再生。
這種層狀結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)是可以使用自身的細(xì)胞基質(zhì)保持結(jié)構(gòu)，無(wú)需外來(lái)材料。“這種方式既簡(jiǎn)練又聰明，”Philippe Menasché，這位來(lái)自巴黎喬治蓬皮杜歐洲醫(yī)院（Georges Pompidou European Hospital）的同行表示十分認(rèn)可。
Sawa 最初的 3 例臨床試驗(yàn)一旦開(kāi)始，隨后將會(huì)有另 7-10 名患者被招募接受臨床試驗(yàn)。一旦臨床試驗(yàn)被證明安全，或是有有效的跡象，該項(xiàng)技術(shù)將在加速系統(tǒng)下被批準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)銷(xiāo)售。這一加速系統(tǒng)使研究人員繞過(guò)了繁瑣而昂貴的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，僅通過(guò)小規(guī)模的先導(dǎo)試驗(yàn)證明該療法的安全性和功效。
但一些研究者對(duì)此提出了質(zhì)疑：批準(zhǔn)用于商業(yè)化的療法標(biāo)準(zhǔn)是否太低。即使 iPS 細(xì)胞是安全的，但任何手術(shù)都可能會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)，患者很有可能會(huì)因?yàn)檫@個(gè)安全性和療效都不那么確定的療法而放棄其他的治療。同時(shí)，對(duì)于這種療法可能帶來(lái)的免疫排斥反應(yīng)及手術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)，都需要患者自身承擔(dān)。倫理學(xué)家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)表示，對(duì)于任何療法來(lái)說(shuō)，它的益處都必須超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)才有存在的價(jià)值。
除了安全評(píng)估，一些研究者揪住了這次臨床試驗(yàn)的“硬傷”：缺少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。“雖然 iPS 細(xì)胞療法充滿(mǎn)潛力，”來(lái)自京都大學(xué)的心臟病學(xué)家 Yoshiki Yui 說(shuō)到，但由于缺乏對(duì)照實(shí)驗(yàn)，“我們并沒(méi)有辦法知道它是不是真的奏效，”Yui 毫不留情，直指要害，“最大的問(wèn)題是，目前在日本并沒(méi)有匹配的評(píng)估體系。”
而衛(wèi)生部發(fā)言人卻不以為然，他們認(rèn)為目前的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)足夠，因?yàn)榧词贡慌鷾?zhǔn)商業(yè)化應(yīng)用，研究者仍舊需要持續(xù)提供該療法有效的證據(jù)。
對(duì)于目前的爭(zhēng)論，Sawa 認(rèn)同對(duì)照組對(duì)于證明療效的重要性，但他也指出，目前他仍舊在日本規(guī)則的框架下行事—在商業(yè)化之前，他可以不采用對(duì)照組實(shí)驗(yàn)。衛(wèi)生部的批準(zhǔn)只是證明該療法“科學(xué)合理、符合道德倫理的”，而至于該療法是否真的奏效，“我們會(huì)在現(xiàn)在搞清楚”。
參考：
https://www.nature.com/articles/d41586-018-05278-8
https://www.nature.com/articles/d41586-018-05284-w
來(lái)源：DeepTech深科技
