發(fā)布日期：2018-05-29

　　對(duì)促成腫瘤細(xì)胞存活的機(jī)制了解的越多，就越有可能消滅腫瘤。Cancer Cell 5月24日在線發(fā)表的一篇文章顯示：ICREA研究員Angel R. Nebreda主導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)揭示了乳腺癌腫瘤細(xì)胞一種新的保護(hù)機(jī)制，并確定出了新的治療靶點(diǎn)，該研究由歐洲研究理事會(huì)（ERC）資助。

　　乳腺癌是女性中致死性最強(qiáng)的腫瘤之一，每年在全球造成521000人死亡，可分為三種類(lèi)型：雌激素受體（ER）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性或三陰性。其中三陰性乳腺腫瘤占乳腺腫瘤病例的15％，目前唯一有效的治療方法就是化療，另外兩種乳腺腫瘤則還可以選用靶向治療，因而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)可能為改善三陰性乳腺癌治療方案鋪平道路。

　　實(shí)驗(yàn)在三陰性乳腺腫瘤小鼠模型中進(jìn)行，研究人員發(fā)現(xiàn)p38α蛋白（以下簡(jiǎn)稱p38）通過(guò)開(kāi)啟DNA修復(fù)機(jī)制來(lái)保護(hù)腫瘤細(xì)胞，p38保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于DNA錯(cuò)誤或突變的過(guò)度積累。 “腫瘤細(xì)胞天生傾向于積累DNA損傷，但在有些腫瘤中這種積累更多，我們已經(jīng)觀察到這些細(xì)胞更依賴于p38的活性”Nebreda解釋說(shuō)。

　　阻斷p38以優(yōu)化化療

　　研究人員用p38抑制劑阻斷這種蛋白在腫瘤細(xì)胞中的作用，這些抑制劑已經(jīng)在其他疾病中用于患者相關(guān)的臨床測(cè)定。在這項(xiàng)研究中，p38抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物紫杉烷類(lèi)（如紫杉醇和多西紫杉醇）聯(lián)合使用。正如預(yù)期的那樣，用聯(lián)合療法治療的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更大的基因組不穩(wěn)定性，也就是說(shuō)它們攜帶更多的DNA損傷和更多的染色體變異。因此，這些腫瘤細(xì)胞大量死亡，腫瘤塊大量萎縮。

　　隨后，研究人員使用了來(lái)自患者的九種腫瘤細(xì)胞建立小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)在其中的七種（包括ER和三陰性）中，當(dāng)加強(qiáng)p38抑制劑的使用時(shí)，紫杉烷類(lèi)抗腫瘤作用得到加強(qiáng)或抗腫瘤時(shí)間延長(zhǎng)。

　　“紫杉烷通過(guò)破壞染色體、引起染色體不穩(wěn)定來(lái)阻止細(xì)胞分裂，正如推測(cè)的那樣，p38阻礙了這種作用，而如果在細(xì)胞中關(guān)閉這種蛋白質(zhì)的功能，紫杉烷類(lèi)化合物的抗癌作用就會(huì)變得更加有效。”文章第一作者Begoa Cánovas說(shuō)道。

　　區(qū)分不同類(lèi)型的患者

　　對(duì)于為何還剩兩種類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)，研究人員認(rèn)為他們已經(jīng)找到了一種可能的解釋，并可因此來(lái)區(qū)分不同患者，他們觀察到治療的有效性取決于腫瘤細(xì)胞染色體不穩(wěn)定的程度，不穩(wěn)定性越大，治療越有效。

　　“從應(yīng)用的角度來(lái)看，這是本研究最有趣的發(fā)現(xiàn)之一，因?yàn)闇y(cè)定腫瘤染色體不穩(wěn)定性的方法很簡(jiǎn)單，不過(guò)我們的發(fā)現(xiàn)還需要更多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)” Nebreda說(shuō)道。他表示希望能有更多的實(shí)驗(yàn)室參與到這一研究，如果研究結(jié)果得到證實(shí)，后期制藥公司就可以著手測(cè)試這一聯(lián)用治療方案在臨床試驗(yàn)中的效果了。

原文檢索

《Tumor cells evade death through in extremis DNA repair》

來(lái)源：醫(yī)谷