發(fā)布日期：2018-04-12

　　一、當前的形勢

　　隨著現(xiàn)代醫(yī)療高新技術的發(fā)展和整合，研究人員將藥品、生物制品和醫(yī)療器械組合在起，開發(fā)出了一新形式醫(yī)療產(chǎn)品——藥械組合產(chǎn)品。比如；帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)（屬于器械），含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼、中藥外用貼敷類產(chǎn)品（屬于藥物）。

　　它既可以是藥品與醫(yī)療器械的結合，也可以是生物制品與醫(yī)療器械的結合，還可以是生物制品與藥品的結合，或者是藥品、生物制品、醫(yī)療器械三者的結合。類組合產(chǎn)品具有使治療安全、更有效，病人使用更方便或更舒適的“潛力”，可有效提升原本單一產(chǎn)品的效能。目前也是研發(fā)的熱點。

　　新技術的發(fā)展客觀上增加了一定的使用、管理風險，給產(chǎn)品監(jiān)管、政策制定以及技術審評帶來了一定的挑戰(zhàn)，對這類產(chǎn)品該如何進行技術審評和有效的風險管理呢？

　　2004年的時候，國家食品藥品監(jiān)督管理局就發(fā)布了規(guī)范性文件《關于藥品和醫(yī)療器械相結合產(chǎn)品注冊管理有關問題的通知》（國食藥監(jiān)辦[2004]94號），其中明確規(guī)定：對于該類產(chǎn)品中由藥品起主要作用按照藥品申報，醫(yī)療器械器械起主要作用的時候，按照醫(yī)療器械來申報。

　　“文件似乎規(guī)定得很明確、很具體，但是現(xiàn)實情況是非常復雜的，部分藥物、生物制品、醫(yī)療器械相結合的產(chǎn)品常常難以確定哪種因素起主要作用，哪種因素起輔助作用，或者本身就不存在主要作用與輔助作用之分。再者，劃歸按藥品注冊管理的貼劑中，如果產(chǎn)品中附加了磁片或發(fā)熱體，又該如何分類？

　　鑒于問題如此之多，2009年出臺了新的通知《關于藥械組合產(chǎn)品注冊有關事宜的通告》（國食藥監(jiān)辦[2009]16號），

　　第一，明確了藥械組合的定義：藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產(chǎn)的產(chǎn)品。

　　第二，擬申報注冊的藥械組合產(chǎn)品，如該類產(chǎn)品尚未在中國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務中心申請產(chǎn)品屬性界定。

　　第三，明確了聯(lián)合審評模式。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心與醫(yī)療器械技術審評中心建立協(xié)調(diào)機制。按照藥品申報注冊的藥械組合產(chǎn)品由藥品審評中心牽頭進行審評，需要聯(lián)合審評的，注冊申報資料中醫(yī)療器械部分轉(zhuǎn)交醫(yī)療器械技術審評中心同步進行審評；按照醫(yī)療器械注冊申報的藥械組合產(chǎn)品由醫(yī)療器械技術審評中心牽頭進行審評，需要聯(lián)合審評的，注冊申報資料中藥品部分轉(zhuǎn)交藥品審評中心同步進行審評。雙方分別完成審評工作，并出具審評結論，由牽頭單位進行匯總并做出總體評價，出具審評結論后轉(zhuǎn)入國家食品藥品監(jiān)督管理局相應業(yè)務司進行行政審批。

　　二、目前已經(jīng)分類界定的品種

　　2017年2月13日，CFDA公布關于藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果的公告（第181號）。將自2009年以來分類界定的產(chǎn)品和批準的產(chǎn)品，進行了公告。分類界定85個，批準4個。

　　2017年3月2日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政受理服務大廳發(fā)布關于第二批藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果的公告，共涉及10個產(chǎn)品的屬性界定結果。其中，界定結果屬于藥械組合產(chǎn)品的8個，非藥械組合產(chǎn)品2個。

　　2017年6月27日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政受理服務大廳發(fā)布關于第三批藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果的公告（第190號），共涵蓋5家企業(yè)的9個產(chǎn)品。其中，以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品共2個，以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品共7個。

　　2018年1月2日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于第四批藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果的公告（第203號）》旨在引導申請人合理申報，現(xiàn)將第四批藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果予以公告，10個產(chǎn)品。

　　2018年3月28日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于第五批藥械組合產(chǎn)品屬性界定結果的公告》，公布了8項產(chǎn)品的界定結果。

　　三、如何進行注冊和申報，準備資料

　　3.1藥械組合產(chǎn)品的產(chǎn)品屬性界定程序和申報流程

　　3.1.1 藥械組合產(chǎn)品的產(chǎn)品屬性界定程序

　　國家食品藥品監(jiān)督管理總局受理中心收到申請人關于藥械組合產(chǎn)品界定的申請后，發(fā)函和 產(chǎn)品屬性界定申請資料至藥品化妝品注冊管理司、 醫(yī)療器械注冊管理司、藥品審評中心、醫(yī)療器械 技術審評中心征求對該產(chǎn)品的屬性界定意見。當各部門對產(chǎn)品的屬性界定意見不一致時，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局受理中心召集藥品化妝品注冊管理司、醫(yī)療器械注冊管理司、藥品審評中心、醫(yī)療器械技術審評中心召開藥械組合產(chǎn)品屬性界定會。界定該產(chǎn)品是否屬于藥械組合產(chǎn)品，若屬于藥械組合產(chǎn)品則進一步界定是屬于藥品作用為主還是醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品。 最終的產(chǎn)品屬性界定結果，由國家食品藥品監(jiān)督 管理總局受理中心以書面通知形式告知申請人。

　　3.1.2 藥械組合產(chǎn)品的申報流程

　　申請人根據(jù)產(chǎn)品屬性審定意見，向國家食品 藥品監(jiān)督管理總局申報藥品或醫(yī)療器械注冊申請， 并在申請表中注明”藥械組合產(chǎn)品“。對于以藥品 作用為主的藥械組合產(chǎn)品，后續(xù)按藥品進行申報 受理，最終取得藥品注冊證；對于以醫(yī)療器械作 用為主的藥械組合產(chǎn)品（又稱”含藥醫(yī)療器械“）， 后續(xù)按醫(yī)療器械進行申報受理，最終取得醫(yī)療器 械注冊證。

　　國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心與 醫(yī)療器械技術審評中心建立協(xié)調(diào)機制。按照藥品申報注冊的藥械組合產(chǎn)品由藥品審評中心牽頭進行審評，需要聯(lián)合審評的，注冊申報資料中醫(yī)療 器械部分轉(zhuǎn)交醫(yī)療器械技術審評中心同步進行審 評；按照醫(yī)療器械注冊申報的藥械組合產(chǎn)品由醫(yī) 療器械技術審評中心牽頭進行審評。需要聯(lián)合審評的，注冊申報資料中藥品部分轉(zhuǎn)交藥品審評中 心同步進行審評。雙方分別完成審評工作，并出 具審評結論，由牽頭單位進行匯總并做出總體評 價，出具審評結論后轉(zhuǎn)入國家食品藥品監(jiān)督管理總局相應業(yè)務司進行行政審批。

　　首次進口的藥械組合產(chǎn)品，未獲出口國（地 區(qū)）批準上市的，以及藥械組合產(chǎn)品中所含藥品 未獲我國注冊或未獲生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市的，均不予受理。

　　3.1.3業(yè)申請藥械組合產(chǎn)品屬性界定時提交的資料

　　組合產(chǎn)品屬性界定時， 提交以下資料（包括但不限于）：

　?。?）產(chǎn)品描述：應當包括產(chǎn)品名稱、組成及各組件（分）的用途、產(chǎn)品示意圖等。

　?。?）擬采用的使用說明書及標簽：至少包括產(chǎn)品的使用方法和條件、包裝方式、預期用途或 適用范圍、注意事項、禁忌癥、（累積）使用時限 等信息。

　?。?）產(chǎn)品技術報告：包括產(chǎn)品立題依據(jù)、研發(fā)資料和相關研究或測試結果等。

　?。?）藥械組合產(chǎn)品中藥品的名稱、供應商、上市證明、劑量、給藥途徑及與器械的組合方式等。

　?。?）產(chǎn)品的作用機制、主要作用方式及依據(jù)；詳細論證以器械為主還是以藥品為主，并提供詳 細支持和驗證性資料。

　?。?）境外產(chǎn)品應當提交該產(chǎn)品在出口國（地區(qū)）和已上市國（地區(qū)）的監(jiān)管類型和類別。

　?。?）樣品。

　　（8）其他相關資料。

　　3.1.4藥械組合產(chǎn)品中器械部分的申報資料基本要求

　　藥械組合產(chǎn)品中器械部分除應符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第 650 號）、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（總局令第 4 號）等相關規(guī)定外，還應提交以下資料（包括但不限于）：

　　3.1.4.1產(chǎn)品技術要求

　　產(chǎn)品技術要求主要包括醫(yī)療器械成品的性能指標和檢驗方法。其中性能指標是指可進行客觀 判定的成品的功能性、安全性指標以及質(zhì)量控制相關的其他指標，藥械組合產(chǎn)品中器械還應考慮其配合藥品部分使用時所需具備的特殊性能要求。

　　3.1.4.2產(chǎn)品技術資料

　　在藥械組合產(chǎn)品的技術資料部分，建議提交以下資料（包括但不限于）：

　?。?）藥械組合產(chǎn)品中器械部分的描述，建議明確以下信息：包括器械名稱、性能結構組成、示意圖、預期功能、與藥物的組合方式等。

　?。?）與藥物組合后，對器械部分的預期用途、安全有效性、穩(wěn)定性等的影響或改變；該類產(chǎn)品含藥及不含藥的療效對比報告。

　?。?）生產(chǎn)工藝：生產(chǎn)者應根據(jù)藥物及器械的理化特性和藥物與器械的相互作用，制定合理的生產(chǎn)工藝、有效的質(zhì)量控制措施及控制指標。

　　（4）原材料及終產(chǎn)品的質(zhì)控要求。

　　（5）其他相關資料。

　　3.1.4.3藥品部分與器械部分的相互作用

　　建議申請人針對藥械組合產(chǎn)品中藥品部分與器械部分之間的潛在相互作用，考慮以下問題并提交相關技術資料：

　　（包括但不限于）

　?。?）藥品部分與器械部分組合方式的合理性。

　?。?）藥品部分與器械部分形成藥械組合產(chǎn)品時，與其單獨批準時的適應證、適用人群等相比是否發(fā)生改變。對于藥品部分，還應當考慮其配方、滅菌、病毒滅活、輸送方法、給藥途徑、釋放量和釋放型式、藥效、活性、體內(nèi)過程及代謝產(chǎn)物等是否發(fā)生變化及帶來的影響；對于器械部分，還應當考慮其配合藥品部分使用時所需具備的特殊性能要求。

　?。?）藥品含量確定的依據(jù)，與單獨使用時相比其給藥劑量、安全閾值、局部和系統(tǒng)毒性等是否發(fā)生變化；器械對藥品的粘附/ 吸收是否會影 響實際給藥劑量。

　?。?）當用器械作為載體負載、儲存、輸送藥品時，或藥品作為器械涂層或加入到器械的原材料中時，藥品部分的穩(wěn)定性、活性等是否發(fā)生變化；終產(chǎn)品的貯存、運輸?shù)确矫媸欠裼刑厥庖蟆?/p>

　?。?）器械原材料的可瀝濾物/ 浸提物、器械 的無活性降解物或生產(chǎn)過程殘留物是否影響藥品 部分，最終是否影響終產(chǎn)品的安全性；在藥械組合產(chǎn)品使用過程中，器械的作用（特別是與有能量激發(fā)的器械一起使用時）是否會改變藥品部分的性能特征。

　?。?）藥品部分對器械部分可能產(chǎn)生的影響。

來源：器械CRA之家