發(fā)布日期：2018-04-10

　　十分之一的人類基因會表達一種特殊的蛋白——轉錄因子（TFs），通過與基因組結合讀取相應區(qū)域DNA 信息。這一結合是調(diào)控基因表達與否的關鍵。4月初，《PNAS》期刊最新發(fā)表一篇文章，揭示了一種新的計算工具，可以完美量化基因組中這一“蛋白-DNA”的結合。

　　利用NRLB，逐漸消除低親和結合位點（從左往右），從而逐漸降低基因表達（白色）。（圖片來源：Mann Lab/Columbia's Zuckerman Institute）

　　越來越多的研究表明，轉錄因子與DNA結合位點的突變與疾病有關。然而現(xiàn)有的測序技術并不能解析這些位點信息?，F(xiàn)在，哥倫比亞大學的科學家們開發(fā)出一種計算工具，能夠解析基因組中最難翻譯的部分。有了這個工具，科學家們可以更深入地了解DNA指導生長發(fā)育、衰老、疾病等所有的生命過程。

　　“即便是簡單的生物，依然有大量基因信息因為技術的局限而未能被破譯。” 哥倫比亞大學Mortimer B. Zuckerman心理大腦行為研究所的首席研究員Richard Mann表示，“讓我們開心的是，新算法能夠掃描數(shù)百萬行的遺傳密碼，甚至于能夠識別出最微弱的信號，從而更完整地繪制DNA編碼的藍圖。”

圖片來源：PNAS（doi.org/10.1073/pnas.1714376115）

　　1、Hox基因

　　DNA中隱藏著太多的秘密，其中一個謎團涉及一個特別普遍的基因，即Hox基因——機體主要的“建筑師”，參與生命早期的多個重要發(fā)育、分化過程，例如胚胎發(fā)育過程中頭部、四肢的定位。

　　Richard Mann表示：“Hox基因通過表達一種轉錄因子，與DNA序列結合，從而‘打開’或者‘關閉’大量基因。”他認為，這一過程類似于按照正確的順序調(diào)控成千上萬個開關。

　　但是，數(shù)十年針對Hox基因的研究揭示了一個悖論：盡管每一個Hox基因都對應著不同的生長特征，但是Hox表達的轉錄因子都傾向于與同一組更容易識別的DNA序列結合。

　　2015年，Richard Mann和團隊發(fā)現(xiàn)，Hox轉錄因子也與其他位點結合——只是在所謂的“低親和位點”更為謹慎?？茖W家們認為，低親和位點是Hox轉錄因子驅(qū)動基因表達與否的關鍵。問題的關鍵在于如何從基因組中破譯這些位點。

　　2、新研究

　　為了應對這一挑戰(zhàn)，Richard Mann團隊與哥倫比亞大學生物科學與系統(tǒng)生物學系教授、遺傳學活動模型專家Harmen Bussemaker課題組合作，開發(fā)了一種名為SELEX-seq的基因測序方法，用于系統(tǒng)描述Hox所有的結合位點。但是這一方法存在局限性，即需要一次次測序相同的DNA片段。而且，關鍵的低親和結合位點的信息依然是個謎。

　　“類似于谷歌翻譯一段文字，即便重復多次，最終只有10%的單詞被成功翻譯。” Richard Mann解釋道。

　　為了克服局限，Harmen Bussemaker團隊研發(fā)出一種新型的算法，能夠首次解釋SELEX-seq實驗中所有DNA序列的行為。他們將這一算法稱之為“No Read Left Behind”（NRLB）。

　　3、意義

　　“簡單地說，NRLB可以覆蓋所有的結合位點（從高到低），靈敏度和準確度都遠超已有的技術。在這一基礎上，我們希望開發(fā)更為深入的生物和計算模型，從而有助于回答基因組更為復雜的問題。” Harmen Bussemaker解釋道。

　　“例如精神分裂癥、帕金森氏癥和自閉癥等疾病已經(jīng)被映射到特定的DNA區(qū)域，但是這些區(qū)域似乎沒有明確的功能。” Richard Mann表示說，“現(xiàn)在，利用NRLB，科學家們可以拼湊出與這些疾病相關區(qū)域結合的轉錄因子圖譜，未來我們或許可以找到靶向這些因子的方法，從而有效降低疾病風險。”

　　參考資料：1）Scientists build better way to decode the genome

來源：生物探索