發(fā)布日期：2017-12-22

1996年，K. Christopher Garcia教授與他的同事首次解析出了T細(xì)胞受體結(jié)合靶點(diǎn)時(shí)的三維結(jié)構(gòu)。自那時(shí)起，分子生物學(xué)家就對(duì)這些受體癡迷不已。他們想要知道，這些受體如何指引T細(xì)胞對(duì)那些最為惡劣的健康隱患發(fā)起攻擊。這些隱患之中，就有癌細(xì)胞的名字。

科學(xué)家們知道，T細(xì)胞一定有識(shí)別癌細(xì)胞的方法。在許多腫瘤患者體內(nèi)，一種叫做腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞能入侵腫瘤，摧毀癌細(xì)胞。科學(xué)家們也知道，T細(xì)胞受體在其中起到了關(guān)鍵作用。但他們不知道，這些T細(xì)胞受體識(shí)別的究竟是哪些腫瘤信號(hào)。

▲本研究的通訊作者K. Christopher Garcia教授（圖片來(lái)源：HHMI）

在20年的苦苦追尋后，這一未解難題終于迎來(lái)了解決方案。Garcia教授與合作伙伴們今日在《細(xì)胞》雜志上在線發(fā)表論文，介紹了一種尋找腫瘤信號(hào)的新方法，并成功找到了能被T細(xì)胞受體結(jié)合的一種“共通腫瘤抗原”。這一發(fā)現(xiàn)有望給腫瘤免疫療法帶來(lái)革命性的變化！

故事回到2014年。當(dāng)時(shí)，已是HHMI研究員的Garcia教授同樣在《細(xì)胞》雜志上發(fā)文，表明T細(xì)胞受體要比想象中特異得多。這意味著要找到結(jié)合靶點(diǎn)的工作量無(wú)比巨大，堪稱億里挑一。不過(guò)，前方的勝利果實(shí)也是誘人的。如果我們能找到那些癌細(xì)胞釋放出來(lái)的信號(hào)，對(duì)免疫療法的開(kāi)發(fā)會(huì)有巨大推動(dòng)。

▲該研究的示意圖（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

在另一名HHMI研究員Mark Davis教授的協(xié)助下，這支團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種應(yīng)用于淋巴細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序法。該研究的共同第一作者之一Arnold Han博士從兩名結(jié)直腸癌患者體內(nèi)分離出了T細(xì)胞受體，然后用這些得來(lái)不易的受體在數(shù)億種潛在癌細(xì)胞信號(hào)中做篩選，試圖找到大海中關(guān)鍵的那根針。

在項(xiàng)目的開(kāi)端，誰(shuí)也不敢打包票說(shuō)一定能找到T細(xì)胞受體的靶點(diǎn)。但功夫不負(fù)有心人！最終，工作量巨大的篩選取得了成功。更令人興奮的是，這兩名不同患者體內(nèi)分離出的T細(xì)胞受體，竟然能識(shí)別同一段抗原序列！后續(xù)分析表明，這段多肽（MMDFFNAQM）是U2AF2蛋白的一部分，這個(gè)蛋白參與了RNA的剪接，在腫瘤中高度表達(dá)。

▲Mark Davis教授課題組帶來(lái)的技術(shù)功不可沒(méi)（圖片來(lái)源：HHMI）

這對(duì)開(kāi)發(fā)腫瘤免疫療法的科學(xué)家來(lái)說(shuō)是個(gè)重量級(jí)的好消息。“我們必須找到那些在不同患者中共同存在的抗原，這樣一來(lái)，一款療法就能治療許多不同的患者了。” Garcia教授說(shuō)道。

這一研究證實(shí)了篩選出T細(xì)胞受體結(jié)合靶點(diǎn)的可行性。未來(lái)，科學(xué)家們有望利用這種技術(shù)，針對(duì)這些通用的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)癌癥疫苗，讓人體對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生免疫力。“這將拓展我們對(duì)腫瘤識(shí)別的理解”，Garcia教授補(bǔ)充道。在他看來(lái)，對(duì)基礎(chǔ)科研的長(zhǎng)期投資，終于迎來(lái)了臨床應(yīng)用上的巨大回報(bào)。

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本文題圖來(lái)自“Eric Smith and Christopher Garcia”

參考資料：

[1] Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes

[2] Hunting for immune cells' cancer targets

來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯