發(fā)布日期：2017-11-29
這篇關(guān)于癌癥免疫治療新靶點(diǎn)的文章于11月27日在線發(fā)表在NatureImmunology上。
通訊作者Irving Weissman說(shuō)：“癌細(xì)胞發(fā)展會(huì)觸發(fā)巨噬細(xì)胞能識(shí)別的SOS分子。然而，惡性腫瘤會(huì)表達(dá)‘不要吃我’的信號(hào)——在其表面形成CD47?，F(xiàn)在我們已經(jīng)確定了第二個(gè)‘不要吃我’的信號(hào)以及它在巨噬細(xì)胞上的互補(bǔ)受體。研究結(jié)果還表明我們可以用特異性抗體克服這一信號(hào)，并恢復(fù)巨噬細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力。”
第一作者Amira Barkal說(shuō)：“在小鼠中同時(shí)阻斷這些途徑導(dǎo)致許多類(lèi)型的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)和明顯促進(jìn)腫瘤的清除，導(dǎo)致腫瘤縮小?？傮w而言，我們興奮的是雙管甚至三管齊下治療人類(lèi)的可能性。”
“不要吃我”的信號(hào)
“不要吃我”的信號(hào)是Weissman實(shí)驗(yàn)室在2009鑒定的。他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的癌細(xì)胞都在其表面表達(dá)高水平的CD47分子，且CD47會(huì)和巨噬細(xì)胞表面一個(gè)名為SIRPalpha的蛋白結(jié)合，抑制其殺死癌細(xì)胞的能力。
動(dòng)物研究表明，用CD47抗體治療能大大提高巨噬細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力，甚至導(dǎo)致癌癥模型小鼠的治愈。1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，斯坦福和英國(guó)正在測(cè)試CD47抗體在各種血液和實(shí)體腫瘤人類(lèi)治療中的安全性和有效性。
新信號(hào)途徑的發(fā)現(xiàn)
而新發(fā)現(xiàn)的這個(gè)在癌細(xì)胞表面、通過(guò)結(jié)合作用來(lái)逃避巨噬細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為主要組織相容性復(fù)合體1類(lèi)（MHC1）。研究人員發(fā)現(xiàn)，表面上有高水平MHC 1的人類(lèi)腫瘤比那些具有較低水平的腫瘤細(xì)胞更耐抗CD47治療。
MHC 1是適應(yīng)性免疫的重要組成部分。大多數(shù)體細(xì)胞表面表達(dá)MHC1，來(lái)呈遞它們細(xì)胞的內(nèi)部蛋白質(zhì)的片段。如果MHC顯示的肽是不正常的，那么T細(xì)胞就會(huì)破壞細(xì)胞。雖然MHC 1和T細(xì)胞之間的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，但之前還不清楚這種復(fù)合物是否和如何與巨噬細(xì)胞相互作用。
Barkal和她的同事發(fā)現(xiàn)：巨噬細(xì)胞表面一種叫做LILRB1對(duì)蛋白結(jié)合到癌細(xì)胞的MHC I，這種結(jié)合能抑制巨噬細(xì)胞吞噬和殺死癌細(xì)胞的能力。抑制CD47分子介導(dǎo)的信號(hào)通路和LILRB1通路會(huì)顯著減慢小鼠腫瘤的生長(zhǎng)。
適應(yīng)性免疫的重要性
在癌癥免疫治療中理解適應(yīng)性免疫和先天免疫之間的平衡很重要。例如，人類(lèi)癌細(xì)胞在表面上降低MHC1的水平以避免T細(xì)胞破壞，是很常見(jiàn)的。對(duì)這些類(lèi)型腫瘤的病人采取旨在刺激T細(xì)胞對(duì)抗癌癥的免疫療法可能效果很不好，比如切斷PD1/PD-L1通路就是針對(duì)T細(xì)胞的。但研究人員相信這些細(xì)胞可能對(duì)抗CD47治療敏感。相反，表面具有很強(qiáng)大MHC 1的腫瘤細(xì)胞可能不易受抗CD47影響。
Weissman說(shuō)：“在一些癌癥中，因?yàn)榉N種原因MHC 1的表達(dá)沒(méi)有減少。這有助于癌細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)幫助我們了解癌細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞的多種方式，以及我們?nèi)绾巫钄噙@些逃逸途徑。”
Barkal說(shuō)：“事實(shí)上，至少還有兩個(gè)機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活動(dòng)。因?yàn)榉浅Ｖ匾?，所以我們的免疫反?yīng)是被嚴(yán)格控制的。未來(lái)的研究有可能發(fā)現(xiàn)更多的這些途徑，這將為我們提供癌癥免疫治療的新靶點(diǎn)。”
參考資料
1) Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy
2) Second 'don't eat me' signal found on cancer cells
來(lái)源：生物探索（微信號(hào) biodiscover）
