發(fā)布日期：2017-10-24

美國麻省理工學院副教授盧冠達帶領研究人員開發(fā)出一種人工合成的基因線路，只有在檢測到兩種特定的癌癥標志物時才會觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)攻擊癌癥——這種做法更精準地靶向腫瘤，解決了目前困擾免疫治療的問題。這一成果發(fā)表在10月19日的Cell上。

“如果能以正確的方式刺激免疫系統(tǒng)，就可以讓它識別癌癥。”——麻省理工學院生物工程和電氣工程與計算機科學的副教授，合成生物學小組的負責人盧冠達（Timothy Lu）博士這樣說道。

盧冠達是一位科研新星，也是一位同時掌握著計算機技術、遺傳學技能和臨床知識的“跨界達人”。近期，他帶領團隊設計合成了一個免疫基因線路的平臺，并通過它證明可以使免疫刺激在腫瘤中特異表達，且不會造成其他不良影響。

此前，免疫療法雖被廣泛認為在對抗多種癌癥方面具有相當大的潛力。然而，盡管在一些臨床試驗中取得了成功，但仍然受到腫瘤特異性抗原缺乏的限制，沒有合適的腫瘤特異性抗原，免疫系統(tǒng)對特定類型癌癥就無法起反應。另外，對全身進行系統(tǒng)性治療時帶來的一些毒性，是另一個障礙。

該研究的圖示綜述

基因線路的巧妙設計

合成生物學就是以人工手段制造生物系統(tǒng)，讓它們像電子線路一樣運行，使細胞或生物體具有特定的新功能。人工合成的基因線路導入人體細胞可以用于各種疾病的治療。

盧冠達的團隊用合成生物學的方法建立了一個DNA基因線路，用來區(qū)分癌細胞與非腫瘤細胞。該基因線路可以根據(jù)不同的腫瘤類型定制，是基于電子學中的與門（AND gate）。當兩個輸入端存在時，與門會接通該線路。

基因線路的流程

癌細胞與正常細胞的基因表達譜是不同的。因此，研究人員開發(fā)出了僅限于在癌細胞中工作的合成啟動子。該線路通過病毒傳遞到受感染區(qū)域的細胞。合成的啟動子被設計成能與某些在腫瘤細胞中有活性的蛋白結(jié)合，導致啟動子打開。

只有當這些癌癥啟動子中有兩個被激活時，基因線路本身才能啟動。這使得該基因線路比現(xiàn)有的治療方法更精確地靶向腫瘤，因為它需要兩個癌癥特異性信號在反應前存在。

多方式特異靶向腫瘤細胞

一旦被激活，該基因線路直接表達引導免疫系統(tǒng)靶向腫瘤細胞的蛋白，包括引導T細胞殺死癌細胞的表面T細胞的結(jié)合子（surface T cell engagers）。另外，還表達了一種檢查點抑制劑，用于釋放T細胞活性的剎車。

基因線路的輸出還包括細胞因子和趨化因子。之所以設計這么多輸出是打算運用組合療法，使用不同但互補的治療方法來聯(lián)合增強免疫應答。因為如果一種免疫治療是用來敲除由腫瘤產(chǎn)生的抑制信號的，腫瘤會上調(diào)第二信號響應這種處理，另一種治療就可以靶向這一第二信號。

該線路在腫瘤細胞選擇性地激活

這個設計的核心觀念是：有必要在腫瘤局部制定更加具體、有針對性的免疫療法，而不是試圖對整個身體系統(tǒng)性治療。其次，要從一個單一療法轉(zhuǎn)向多種免疫療法，因此能夠以多個不同的方式刺激免疫系統(tǒng)。

體外實驗證明其廣泛治療用途

當研究人員在體外實驗中測試這種基因線路，發(fā)現(xiàn)能夠檢測出卵巢癌細胞和正常的卵巢細胞以及其它細胞類型的區(qū)別。然后，又對植入卵巢癌細胞的小鼠進行了實驗，結(jié)果表明，可以觸發(fā)T細胞尋找并殺死癌細胞，而不會傷害周圍的其它細胞。

更為重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)該基因線路還可以很容易地轉(zhuǎn)化為靶向其它癌細胞。盧博士說：“我們發(fā)現(xiàn)了乳腺癌選擇性的啟動子，當這些基因被編碼到該線路中時，它將靶向乳腺癌細胞，而不是其它類型的細胞。”

基于此，研究人員希望能使用該系統(tǒng)針對其它疾病，如類風濕關節(jié)炎，炎癥性腸道疾病和其它自身免疫性疾病。眼下，他們正計劃在一系列癌癥模型中對該基因線路進行更全面的測試。此外，還致力于開發(fā)一種基因線路的遞送系統(tǒng)，既靈活又易于制造和使用。

參考資料

1) Synthetic RNA-based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy

2) Gene circuit switches on inside cancer cells, triggers immune attack

來源：生物探索（微信號 biodiscover）