發(fā)布日期：2017-07-06
通過對一個疾病“定性”，科學(xué)家能夠有針對性的開發(fā)治療方法，或是在同類疾病上互相借鑒，得到一些治療思路，否則療法的開發(fā)就要走許多的彎路。而最新的一個研究提示我們，或許我們對一個大名鼎鼎的疾病——帕金森病的定性發(fā)生了錯誤！
大家可能知道，帕金森病一直被認(rèn)為是一種神經(jīng)退行性疾病。之所以這樣定性，是因?yàn)楸砻嫔蟻砜?，它很符合神?jīng)退行性疾病的定義，是多巴胺神經(jīng)元內(nèi)一種名為α-突觸核蛋白（α-Syn）的蛋白錯誤折疊、堆積，不能被降解，神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的疾病狀態(tài)，人體會出現(xiàn)一些功能障礙，并且隨著時間的推移而惡化。
但是在《自然》雜志上新發(fā)表的研究中，來自哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和拉霍亞過敏與免疫研究所的研究人員卻認(rèn)為，帕金森病應(yīng)該是一種自身免疫性疾病[1]！
為什么這么說呢？首先我們要了解什么是自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是指機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。這里有個重點(diǎn)奇點(diǎn)糕要劃一下：抗原。
是的，要有抗原的存在，免疫系統(tǒng)才會發(fā)動攻擊，而幾十年來的研究認(rèn)為，神經(jīng)元表面是不存在抗原的，所以免疫系統(tǒng)當(dāng)然也不會去主動“找茬”。
然而這一觀點(diǎn)在2014年時受到了挑戰(zhàn)，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)生物學(xué)教授David Sulzer（同時也是本次新研究的聯(lián)合通訊作者）在《自然通訊》雜志上發(fā)表文章，他通過解剖捐贈給哥倫比亞腦庫的健康供者死后的腦組織，發(fā)現(xiàn)他們腦中的多巴胺神經(jīng)元上竟然有MHC-1蛋白[2]！
David Sulzer教授
MHC-1是什么？它是主要組織相容性復(fù)合體（MHC）家族中的一員。MHC-1的作用就是當(dāng)有病原體入侵細(xì)胞時，MHC-1可以與其蛋白中的肽鏈結(jié)合，在細(xì)胞表面顯示抗原，讓抗原暴露，T細(xì)胞就會“聞訊趕來”，撲殺病原體和被感染的細(xì)胞。
既然有MHC分子的存在，是不是意味著神經(jīng)元其實(shí)是可能會被T細(xì)胞攻擊的呢？為了解答這個問題，研究人員用小鼠和人的胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)出了神經(jīng)元，進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過追蹤，在帕金森病模型中，他們真的觀察到了多巴胺神經(jīng)元被T細(xì)胞攻擊的現(xiàn)象！
當(dāng)年的研究到這里就結(jié)束了，而對Sulzer教授來說，這僅僅是個開始。他們還需要更多的證據(jù)和臨床試驗(yàn)才能給“帕金森病是自身免疫性疾病”這一觀點(diǎn)“蓋章”。
鑒于蛋白質(zhì)自身的錯誤加工也會導(dǎo)致它們成為“抗原”，研究人員進(jìn)一步懷疑，T細(xì)胞或許就是被錯誤折疊的α-Syn所“誘騙”，認(rèn)為多巴胺神經(jīng)元已經(jīng)被“入侵者”感染，所以將它們一起撲殺了。
為了證實(shí)這個新想法，研究人員招募了67例帕金森病患者（48-83歲）和36例年齡相仿的健康人[1]，收集他們的血液樣本，將錯誤折疊的α-Syn和其他幾種蛋白加入血液樣本中，希望觀察到哪些蛋白會產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
結(jié)果并不讓他們感到意外，健康人對照組中免疫細(xì)胞的活躍度非常低，幾乎沒有發(fā)生免疫反應(yīng)；而帕金森病組中有40%對α-Syn發(fā)生了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。顯然，這意味著，α-Syn作為“抗原”曾暴露在帕金森病患者的免疫系統(tǒng)面前，所以當(dāng)它再次現(xiàn)身時，免疫系統(tǒng)就會履行職責(zé)，毫不客氣地將它清除。
40%這個比例研究人員認(rèn)為也屬于“正常值”，在經(jīng)典的自身免疫性疾病——I型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化中，發(fā)生“攻擊”的比例通常在20-50%之間[3,4]。經(jīng)過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，研究人員確定了α-Syn結(jié)構(gòu)中，有兩個區(qū)域可以與MHC分子結(jié)合，等待被T細(xì)胞撲殺。
α-Syn結(jié)構(gòu)中39號區(qū)域和129號區(qū)域可以和MHC分子結(jié)合（點(diǎn)擊可看大圖）
不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)，MHC分子上一對兒重要的等位基因在帕金森病患者中的表達(dá)是健康人的2倍！它們在MHC與抗原結(jié)合上發(fā)揮著重要作用，而且也早已被證明與多發(fā)性硬化的發(fā)生有關(guān)[5]。
雖然早在1998年，科學(xué)家就觀察到了帕金森病患者腦內(nèi)α-Syn在多巴胺神經(jīng)元中的異常堆積和多巴胺神經(jīng)元的死亡[6]，但是兩者之間究竟有怎樣的關(guān)聯(lián)卻一直沒有好的解釋。而這項新的研究告訴我們，或許正是因?yàn)殄e誤折疊的α-Syn以“抗原”的身份引發(fā)了免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，而多巴胺神經(jīng)元作為它的“宿主”，被T細(xì)胞認(rèn)作為已經(jīng)“不能再搶救一下”的細(xì)胞，連同α-Syn一并清理掉了。
其實(shí)仔細(xì)想一下，如果按照這個研究的邏輯，多巴胺神經(jīng)元被T細(xì)胞殺死，不能分泌多巴胺，而目前治療帕金森病的一個方法就是補(bǔ)充外源多巴胺，這是不是與I型糖尿病患者胰島素產(chǎn)生細(xì)胞被T細(xì)胞殺死，而需要終身補(bǔ)充胰島素有著異曲同工之處？
被T細(xì)胞破壞的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞（左）和正常的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞（右）
對于新的研究成果，阿拉巴馬大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Andrew West表示：“和其他很好的研究一樣，我們解決了一個問題，但同時又面臨了更多的問題。如果在更大型的隊列研究中復(fù)制了這個結(jié)果，那么我很想知道，免疫細(xì)胞被激活發(fā)動攻擊究竟是在什么時候出現(xiàn)的？”[7]
當(dāng)然，這也是Sulzer教授他們接下來想解決的問題之一。他還表示，這項研究為帕金森病的研究推開了一扇新的大門，提供了新的治療思路——或許可以通過免疫療法增加免疫系統(tǒng)對α-Syn的耐受性，減少對它和神經(jīng)元的攻擊，以此改善或預(yù)防帕金森病患者的疾病進(jìn)展[8]。
參考資料
[1] Sulzer D, Alcalay R N, Garretti F, et al. T cells from patients with Parkinson’s disease recognize α-synuclein peptides[J]. Nature, 2017, 546(7660): 656-661.
[2] Cebrián C, Zucca F A, Mauri P, et al. MHC-I expression renders catecholaminergic neurons susceptible to T-cell-mediated degeneration[J]. Nature communications, 2014, 5: 3633.
[3] Petrich de Marquesini, L. G.et al. IFN-γ and IL-10 islet-antigen-specific T cell responses in autoantibody-negative first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetologia 53, 1451–1460 (2010).
[4] Arif, S. et al. Peripheral and islet interleukin-17 pathway activation characterizes human autoimmune diabetes and promotes cytokine-mediated β-cell death. Diabetes 60, 2112–2119 (2011).
[5] Gregersen J W, Kranc K R, Ke X, et al. Functional epistasis on a common MHC haplotype associated with multiple sclerosis[J]. Nature, 2006, 443(7111): 574-577.
[6] Spillantini, M. G., Crowther, R. A., Jakes, R., Hasegawa, M. & Goedert, M. α-Synuclein in filamentous inclusions of Lewy bodies from Parkinson’s disease and dementia with lewy bodies. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 6469–6473 (1998).
[7] https://www.sciencenews.org/article/protein-parkinsons-provokes-immune-system?mode=topic&context=87&tgt=nr
[8] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170621132904.htm
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號 geekheal_com）
