發(fā)布日期：2017-06-21

近日，發(fā)表在Cell雜志上題為“Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity”的研究證實(shí)，靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Tregs）有望成為治療癌癥的有效途徑。同時(shí)，研究揭示了癌癥免疫療法的一種重要機(jī)制，有望進(jìn)一步擴(kuò)大免疫療法藥物的潛能，使其能夠治療更多的癌癥。

作為T細(xì)胞的一種，Tregs能夠幫助維持人體免疫系統(tǒng)的微妙平衡。該研究的通訊作者Dario Vignali教授說：“這類細(xì)胞既能檢測和消除機(jī)體的威脅，又能避免我們自身的細(xì)胞受到傷害。不過，在癌癥中，Tregs可能是有害的。通過免疫抑制功能，它們能夠阻止免疫系統(tǒng)檢測和殺死癌細(xì)胞。”

盡管開發(fā)藥物來清除Tregs似乎是一種合乎邏輯的抗癌療法，但這種抗癌途徑可能會(huì)導(dǎo)致危及生命的自身免疫并發(fā)癥。因此，科學(xué)家們需要找到能夠選擇性靶向腫瘤內(nèi)Tregs的方法。

3-D microscopic image of a tumor showing Tregs (green), blood vessels (red) and tumor matrix (blue)（來源：Vignali Lab）

關(guān)鍵基因

幾年前，Vignali教授和他的同事們發(fā)現(xiàn)，一種稱為neuropilin-1（Nrp1）的表面蛋白幾乎在所有浸潤到小鼠腫瘤中的Tregs上都有表達(dá)。在嚴(yán)酷的腫瘤微環(huán)境中，Nrp1對(duì)維持Tregs的功能、完整性和生存非常重要。因此，Nrp1幫助抑制了機(jī)體天然的抗腫瘤免疫響應(yīng)，從而幫助腫瘤存活。

讓研究人員欣喜的是，在小鼠中阻斷或刪除Tregs上的Nrp1只影響了它們?cè)谀[瘤中的功能，并不影響機(jī)體的其它部分，因此，在消滅腫瘤的同時(shí)，不會(huì)誘導(dǎo)自身免疫或炎癥性疾病。

在這項(xiàng)最新的研究中，科學(xué)家們得到了一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)：在小鼠中，當(dāng)Tregs失去Nrp1后，它們不僅失去了免疫抑制作用，還成了抗腫瘤免疫反應(yīng)的積極“參與者”。更重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較差的癌癥患者中，表達(dá)Nrp1的Treg亞群水平要高得多。這表明，小鼠中的研究結(jié)果可能也同樣適用于人類。

具體來說，研究小組構(gòu)建了一個(gè)轉(zhuǎn)基因小鼠模型。該模型中，有一半的Treg細(xì)胞群的Nrp1基因被刪除了。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與所有Treg中Nrp1都存在的正常小鼠相比，這類經(jīng)過處理的小鼠腫瘤生長顯著降低。

該研究的第一作者Abigail E. Overacre-Delgoffe說：“刪除Nrp1的Tregs不僅自身阻止免疫系統(tǒng)檢測和殺死癌細(xì)胞的能力降低了，還阻止了正常的Treg細(xì)胞群發(fā)揮它們的免疫抑制功能。這使得免疫系統(tǒng)能夠看見并攻擊腫瘤。”

驚人發(fā)現(xiàn)

此外，基因組和細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，免疫分子IFN-γ影響了小鼠中Tregs的功能，尤其是腫瘤微環(huán)境中的Tregs。

利用另一種轉(zhuǎn)基因小鼠模型，研究小組發(fā)現(xiàn)，IFNγ在削弱Tregs功能中發(fā)揮的作用對(duì)靶向PD-1的免疫療法的成功非常關(guān)鍵。

Vignali教授說：“雖然我們認(rèn)為，IFN-γ可能會(huì)影響Tregs的功能，從而影響免疫療法的結(jié)果，但這一影響的‘重要程度’卻讓我們大吃一驚。當(dāng)我們刪除掉Tregs上的IFN-γ受體時(shí)（這樣使得它們不再對(duì)IFNγ的影響敏感），免疫療法藥物完全無效了。從本質(zhì)上來說，IFN-γ似乎使Tregs變得‘脆弱’（fragile），從而使它們失去了免疫抑制功能。因此，使Tregs變得‘脆弱’可能會(huì)是癌癥免疫療法有效的關(guān)鍵。”

意義重大

作者們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)意義重大。因?yàn)椋撗芯勘砻?，如果能夠獲得一部分腫瘤相關(guān)的Tregs，使其失去它們的免疫抑制功能（可能是利用IFN-γ來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)），也許足以觸發(fā)連鎖反應(yīng)。這些失去免疫抑制功能的Tregs將影響其它腫瘤相關(guān)Tregs，從而在不產(chǎn)生自身免疫副作用的情況下促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，追蹤Tregs的“脆弱性”（fragility）可能會(huì)成為監(jiān)測免疫治療是否起作用的有效途徑。

其它相關(guān)

關(guān)于IFN-γ對(duì)癌癥免疫療法有多重要，小編曾在《Nature再次證實(shí)！做更好的癌癥免疫療法，這個(gè)分子很重要》一文中有過一次總結(jié)，其中涉及了1篇Nature、1篇Cell以及1篇NEJM。其中，Nature論文揭示了IFN-γ發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制：靶向血管細(xì)胞，切斷了腫瘤的血液供應(yīng)。另外兩篇論文都揭示了IFN-γ與免疫療法耐藥性的關(guān)聯(lián)。

來源：生物探索（微信號(hào) biodiscover）