發(fā)布日期：2017-06-05

領(lǐng)先的RNAi治療公司Alnylam Pharmaceuticals近日宣布，其在研新藥givosiran獲得了FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定。Givosiran是一種針對氨基乙酰丙酸合酶1（aminolevulinic acid synthase 1，ALAS1）的RNAi療法，用于預(yù)防急性肝卟啉癥（AHP）。

急性肝卟啉癥（Acute Hepatic Porphyrias，AHP）是一種罕見的代謝紊亂，主要是常染色體顯性遺傳，由負(fù)責(zé)血紅素合成的八種酶之一的遺傳突變引起。急性肝卟啉癥包括若干亞型：急性間歇性卟啉癥（acute intermittent porphyria， AIP），遺傳性卟啉?。╤ereditary coproporphyria， HCP）和斑駁卟啉癥（variegate porphyria， VP）。AHP患者暴露于某些藥物、食物或激素變化時，會強(qiáng)烈誘導(dǎo)血紅素生物合成途徑中的一種酶——氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1），導(dǎo)致具有神經(jīng)毒性的血紅素中間體的累積，從而引起疾病發(fā)作。

AHP患者發(fā)病時會有一系列危及生命的癥狀，例如嚴(yán)重腹痛、外周和自主神經(jīng)病、神經(jīng)精神癥狀和皮膚損傷，如果未經(jīng)治療或治療延誤會導(dǎo)致麻痹和死亡。目前尚未批準(zhǔn)預(yù)防AHP發(fā)病的治療方法，唯一批準(zhǔn)的急性發(fā)作治療是注射用血紅素（Panhematin?或Normosang?），一種源自人血液的血紅素制劑。血紅素需要通過大靜脈或中樞靜脈注射進(jìn)行治療，并且與許多并發(fā)癥有關(guān)，包括血栓性靜脈炎或凝血異常。

Givosiran是靶向ALAS1的RNA干擾 (RNA interference， RNAi)療法，曾獲得歐洲藥品管理局（EMA）的PRIME認(rèn)定，以及歐盟和美國的孤兒藥資格，用于治療急性肝卟啉癥，有潛力成為預(yù)防復(fù)發(fā)的新型治療方法。RNAi是一種全新的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)方法，采用小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）分子靶向特定的mRNA并使其沉默，從而防止致病蛋白的產(chǎn)生。RNAi療法具有從根本上治愈疾病的潛力。它的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是“每十年才出現(xiàn)一次的重大的科學(xué)突破”，并且是如今生物學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中快速發(fā)展的前沿之一，被授予2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

▲RNAi作用機(jī)制（圖片來源：Alnylam官網(wǎng)）

初步臨床研究結(jié)果表明givosiran能夠有效地減少卟啉癥發(fā)作，F(xiàn)DA據(jù)此頒發(fā)了突破性療法認(rèn)定。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的1期臨床試驗(yàn)。在2016年美國血液學(xué)學(xué)會（ASH）會議上公布的數(shù)據(jù)顯示，givosiran能夠有效降低卟啉癥發(fā)作次數(shù)和頻率，以及有效減少急性間歇性卟啉癥（AIP）患者所需的年均血紅素劑量，AIP是最常見和最嚴(yán)重的AHP形式。Alnylam將于2017年6月26日在法國波爾多舉行的國際卟啉和卟啉癥大會（ICPP）上公布此次試驗(yàn)的更多結(jié)果。

“急性肝卟啉癥是一種超罕見疾病，患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)內(nèi)臟損傷，常常需要住院治療，而慢性、虛弱的癥狀會損害人體機(jī)能。”Alnylam副總裁、givosiran項(xiàng)目總經(jīng)理Jeff Miller先生表示：“我們認(rèn)為，對于患有這種破壞性和潛在危及生命的疾病的患者，givosiran可能會成為一種變革性治療方法。因此，我們期待與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，迅速推進(jìn)該計劃。”

來源：藥明康德（微信號：WuXiAppTecChina）